药明康德报道：2014年，一场席卷全球的“冰桶挑战”让大家认识了“渐冻人症”。它的学名是肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），是由于SOD1基因失活突变引起的神经肌肉疾病。日前，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）医学院的一支国际研究小组通过基因疗法证明降低SOD1蛋白的表达，可以有效阻止ALS小鼠模型的疾病进展，并防止有症状的小鼠疾病发作。这项研究此前发表在Nature Medicine上。
 
SOD1基因编码一种名为超氧化物歧化酶的蛋白酶。通常，该酶分解细胞代谢过程中产生的超氧自由基。但是在ALS中，SOD1突变则会产生错误折叠的SOD1蛋白，从而引发运动神经元的死亡。此前，其它研究人员曾尝试通过静脉注射的方法将带有沉默SOD1蛋白表达的shRNA的载体递送到血液中。结果在ALS小鼠模型中虽然减慢了疾病进展，但是该方法的效果有限。在最近的一项研究中，尽管实验的动物在出生后立即接受鞘内注射给药的治疗，但其寿命也仅延长了两个月。

UCSD领导的研究小组推测，包裹脊髓的脑膜可能妨碍转基因在运动神经元中的表达。因此，在这项研究中，他们将含有shRNA的AAV载体直接注射到与脊髓直接接触的脑膜下腔中，来阻止功能异常的SOD1基因。这一试验让研究人员观察到了令人印象深刻的结果，在疾病发作前就接受治疗的小鼠，在观察时间长达平均长达462天时，从未发生过与运动神经元功能相关的残疾。相比之下，对照组中小鼠在约306天时开始出现疾病症状，并在约三个月后进展为ALS晚期。

▲接受治疗的小鼠在疾病症状发作和存活指标上都获得显著改善，治疗组（绿线），对照组，红线和灰线），健康小鼠（蓝线）（图片来源：参考资料[2]）

该试验的进一步分析表明，这种疗法抑制了错误折叠的SOD1蛋白的积累，并几乎完全保留了运动神经元细胞。在已有症状的小鼠中，这种疗法还阻止了疾病的进展和运动神经元的变性。该疗法为ALS患者的治疗提供了新的开发方向和理论基础。目前，UCSD的Martin Marsala博士和他的同事正在计划在大型动物模型中验证他们的新方法，以确定效果最佳的安全治疗剂量。

“这种治疗方法为SOD1基因突变的ALS小鼠模型提供了迄今为止最有效的治疗方法，”Martin Marsala博士在一份声明中说：“此外，在成年动物中将AAV9病毒载体有效递送至脊髓的实验表明，这种新递送方法可能会有效治疗其它遗传形式的ALS，或其它需要脊髓实质递送基因疗法的脊髓神经退行性疾病，例如C9orf72基因突变相关的ALS或其它溶酶体贮积病。“

参考资料：

[1] Halting ALS with a gene therapy approach, Retrieved January 03, 2020, from https://www.fiercebiotech.com/research/halting-als-a-gene-therapy-approach
[2] Bravo-Hernandez et al., (2019). Spinal subpial delivery of AAV9 enables widespread gene silencing and blocks motoneuron degeneration in ALS. Nature Medicine, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0674-1