药明康德/报道

“如果你想要继续活下去，请攥住我的手，我会竭尽所能挽救你的生命。”这是疲倦的斯蒂芬妮•斯特拉斯迪（Steffanie Strathdee）博士向她处于昏迷状态中的丈夫汤姆•帕特森（Tom Patterson）博士耳边轻声说的话。那时，斯蒂芬妮甚至不能确定她的丈夫能否听到这句询问，然而，一分钟之后，她感到了手被紧紧的握住。“就好像他花了很大的力气才找到了握住我手的方法，但是他的反应不容置疑。”斯蒂芬妮回顾道。而斯蒂芬妮挽救她丈夫生命的历程不但最终大获成功，而且激发了全球研究人员对抗击“超级细菌”的新武器的研究。

▲Steffanie Strathdee博士（图片来源：加州大学圣地亚哥分校官网）

无药可治的”超级细菌“感染

故事还要回到2015年11月，斯蒂芬妮和汤姆在埃及度假，参观金字塔和坐船游玩尼罗河。然而就在他们预定回家前两天，汤姆突然开始剧烈呕吐。

当时他们都以为是因为食物中毒，然而当汤姆不得不住进德国法兰克福的医院时，他已经由于感染性休克神志不清了。医生火速开刀从他的胆管中取出一块胆结石，然而他们发现他的胰腺周围生成了巨大的假性囊肿。

“这是最坏的消息，”一名医生随后告知斯蒂芬妮：“假性囊肿被地球上最糟糕的细菌——鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）感染了。”

而更令人忧虑的是没有任何抗生素可以杀死感染汤姆的这一菌株，它属于对多重抗生素产生抗性的“超级细菌”，其中包括号称“人类最后一道防线”的多粘菌素。

9天之后，汤姆被私人飞机运回到加州大学圣地亚哥（UCSD）分校的桑顿医院。然而，即便医生们想尽方法，他的症状并没有好转，细菌在一点点蚕食他的身体。“他每天在一步一步地走向死亡。” 斯蒂芬妮回顾道。汤姆一直在死亡的边缘徘徊，他经受过7次感染性休克，每次都可能夺取他的生命。在濒临绝望的时候，斯蒂芬妮向她的丈夫提出了故事开头的这个问题。

在抗生素出现之前的抗菌疗法

得到了肯定的回答后，斯蒂芬妮想的是：“我最好的同事们都无法解决这个问题，那我又能够做些什么？” 斯蒂芬妮是UCSD的传染病流行病学家，专注于艾滋病和性病的研究。她开始疯狂地搜寻科学文献，寻找治疗“超级细菌”的其它方法。在2016年2月的一个深夜，她在网上找到一篇关于治疗“超级细菌”替代疗法的综述。其中的一种疗法吸引了她的注意，它的名字叫做噬菌体疗法（phage therapy）。

噬菌体是地球上存在的最古老，也是数量最多的生物之一。它们是一类专门杀死细菌的病毒。世界上的噬菌体数目达到了10的31次方，可以说每一种细菌都有多种噬菌体能够杀死它们。然而，这也是噬菌体疗法成功的瓶颈，因为研究人员需要针对每一个菌株，如大海捞针一般找到能够杀死它们的噬菌体类型，才能够让噬菌体疗法产生疗效。噬菌体疗法虽然在上世纪20年代就出现了，然而随着抗生素这种经济便捷，而且可以广谱杀伤细菌的方法在上世纪40年代的出现，噬菌体疗法渐渐被人们遗忘。

▲噬菌体结构示意图（图片来源：Ampliphi Biosciences公司官网）

然而对斯蒂芬妮来说，噬菌体疗法代表着挽救她丈夫的唯一希望。桑顿医院的医生们很快同意了她的请求，因为这时候汤姆多个器官已经开始出现功能衰竭的现象。

从粪水中找到的救命疗法

在斯蒂芬妮向医学界和科学界的研究人员发出呼救不久，德克萨斯A＆M大学的Ryland Young博士和美国海军医学实验中心的Theron Hamilton少校向她伸出了援助之手。美国海军医学实验中心已经对噬菌体疗法开展了一定研究，因为在伊拉克战争中，有不少士兵也受到了对多种抗生素产生抗性的鲍曼不动杆菌的感染。研究人员在尝试使用噬菌体作为杀死这些“超级细菌”的方法。

在接到斯蒂芬妮的呼救之后，两家研究机构的科学家们开始寻找能够杀死汤姆身上菌株的噬菌体。由于噬菌体生活在细菌最多的地方，科学家们不约而同地找到当地的污水处理厂，从污水中寻找不同的噬菌体类型。

回顾当初，斯蒂芬妮说：“我一直跟汤姆说，我是在粪水里找到了救你命的疗法。现在我可以拿这件事来说笑，但是当时，我非常感激那些科学家们，去那些最肮脏的地方去找到这些噬菌体。”

通常找到匹配的噬菌体可能要花上几个月，甚至一年的时间，但是在研究人员的努力下，只花了三周时间，能够杀死汤姆身上菌株的三种噬菌体就被送到了UCSD的医院。而且FDA也在这个过程中提供了协助，不但允许了这一疗法的实施，而且对噬菌体纯化标准提供了建议。因为对汤姆的噬菌体疗法也代表着这一领域的一大突破，这是第一次噬菌体将通过静脉直接流入人体的血循环系统中。噬菌体以细菌为食，因此培养噬菌体的过程中需要大量的细菌，而噬菌体如果得不到纯化，其中包含的从细菌中分泌的内毒素就可能引发感染性休克。

“FDA告诉我们最初拿到的噬菌体中内毒素的水平是他们推荐的安全水平的100倍！我们又花了一周的时间将噬菌体进一步纯化，降低内毒素的水平。”斯蒂芬妮说。

终于，汤姆等到了接受噬菌体治疗的那一天，他是美国历史上第一位接受体内输入噬菌体治疗的患者。在接受治疗3天后，他从昏迷中醒来，第一次睁开了双眼，看到了他的女儿。然而，他还远远没有脱离危险，因为，像对抗生素产生抗药性一样，细菌对噬菌体疗法也同样可以产生抗性！

▲噬菌体杀死细菌的过程（图片来源：Ampliphi Biosciences官网）

噬菌体疗法的协同作用

“美国海军医学实验中心的研究人员告诉我，根据汤姆的反应和研究数据，在接受第一次疗法之后大约两周，他体内的细菌就可能对噬菌体产生抗性。我当时的反应就是天哪，难道这么多努力又要付之东流了么？”斯蒂芬妮说：“不过他们说别急，我们已经想到了对策，我们准备了第二批噬菌体，这批噬菌体跟第一批噬菌体不一样。他们使用不同的受体侵入细菌。”

“就好像冲进一个屋子的时候你可以从门进，也可以从窗户进，如果所有人都从门往里冲，那么他们可能堵在门口，但是如果他们又可以从门进又可以从窗户进，效果就会好很多，”斯蒂芬妮解释道：“幸运的是，第二批噬菌体中有些种类和第一批噬菌体可以产生协同作用。更重要的发现是，在汤姆身上，这些噬菌体能够与抗生素产生协同作用。如果这个发现能够在临床试验中得到证实，对那些大型药企来说可是个好消息。这意味着细菌为了逃避噬菌体产生的变异可能让它们重新对抗生素敏感，这些药企仓库里无效的抗生素可能又会产生疗效。”

在经过第二轮噬菌体疗法之后，汤姆的状况开始逐渐好转，虽然他体重下降了100磅，所有的肌肉都萎缩了，而且在解救过程中使用毒性很大的抗生素对他的身体也产生了很严重的影响，但是在三年之后，他基本恢复如初。“我又可以去旅行了，生活这么美好，我有什么好埋怨的呢？”他说。

噬菌体疗法领域的飞跃

斯蒂芬妮和汤姆的事迹为噬菌体疗法领域打了一剂强心针，也让科学界重新审视在细菌对抗生素的抗性越来越强的情况下，噬菌体疗法的潜力。UCSD成立了美国第一家研究噬菌体疗法的中心，名为创新噬菌体应用和医疗（Innovative Phage Applications and Therapeutics）中心。在斯蒂芬妮的领导下，该中心目前在进行两项临床试验，检验噬菌体疗法在治疗心室辅助装置上出现的生物膜感染和囊性纤维化患者的肺部感染时的疗效。

斯蒂芬妮同时表示，多家生物技术公司也开始研发噬菌体疗法。例如位于圣地亚哥的Ampliphi Biosciences公司与UCSD的研究人员一同合作，正在开发由多种噬菌体构成的“鸡尾酒疗法”，希望能够像广谱抗生素一样，能够对多种”超级细菌“有效。而名为Adaptive Phage Therapeutics的生物技术公司则采用了一种个体化医疗的策略。该公司构建了包含大量不同噬菌体种类的噬菌体库，可以根据每位患者体内的细菌菌株，迅速找到针对特定菌株最好的噬菌体组合。“这好比你可以去商店里买一套西装，或者去裁缝那里定做一套西装。”汤姆解释道。

而且，研究人员已经不再满足于利用噬菌体天然杀伤细菌的能力，使用合成生物学手段，他们可以对噬菌体进行改造，给它们装上更强大的细菌杀伤武器。麻省理工学院的Timothy Lu博士和洛克菲勒大学的Luciano Marraffini博士与他们的同事联合创建的Eligo Bioscience，将利用噬菌体递送能够针对细菌中保守序列的CRISPR-Cas9系统，有针对性地切割特定菌株中的保守序列，从而在复杂的微生物组中精准攻击特定对抗生素产生抗性的菌株。

▲Luciano Marraffini博士与Timothy Lu博士（图片来源：两位博士所在研究机构官网）

而位于北卡罗来纳州的Locus Biosciences则将噬菌体与CRISPR-Cas3系统结合，生成了称为CRISPR-Phage（crPhage）的药物开发技术平台。与Cas9不同的是，Cas3具有非常强大的核酸外切酶能力，能够将靶标DNA序列完全摧毁，从而更好地达到消灭细菌的效果。

斯蒂芬妮认为，将CRISPR技术与噬菌体技术相结合，可能带来更为精准，更为有效的抗菌手段。虽然它不能代替抗生素的作用，但是在针对“超级细菌”方面，它将是一种抗生素之外有力的武器。

未来抗击”超级细菌“的新武器

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最近，斯蒂芬妮和汤姆将他们的经历写成了一本回忆录，书名叫做《The Perfect Predator: A Scientist’s Race to Save Her Husband from a Deadly Superbug》。他们说，我们很清楚地认识到，我们拥有很多人没有的资源和人脉。我们独特的处境让我们能够从这场噩梦中醒来而没有遭受太多的损伤。据统计，每年有150万人因为“超级细菌”感染而去世，世界卫生组织和美国疾病预防与控制中心认为抗生素抗性是比气候变化更为急迫的社会问题。我们希望未来，那些受到“超级细菌”感染的患者能够因为我们的经历而拥有更多与它们战斗的武器。

参考资料：

[1] Science Couple Phages Out Superbug. Retrieved March 13, 2019, from https://www.scientificamerican.com/podcast/episode/science-couple-phages-out-superbug/

[2] Locus Bioscience. Retrieved March 13, 2019, from https://www.locus-bio.com/technology/

[3] Eligo Bioscience. https://eligo.bio/technology/

[4] Phage Therapy: Turning the Tables on Bacteria. Retrieved March 13, 2019, from https://www.genengnews.com/insights/phage-therapy-turning-the-tables-on-bacteria/

[5] THIS VIRAL THERAPY COULD HELP US SURVIVE THE SUPERBUG ERA. Retrieved March 13, 2019, from https://www.wired.com/story/this-viral-therapy-could-help-us-survive-the-superbug-era/

[6] Superbug Slayer Dr. Steffanie Strathdee: ‘How I Saved My Husband’s Life — with Sewage’. Retrieved March 13, 2019, from https://people.com/health/steffanie-strathdee-saved-husband-life-superbug-sewage/