药明康德报道：顶尖学术期刊《自然》在线今发表了一篇来自加州大学圣地亚哥分校（UCSD）研究人员的论文。他们称发现了一类肠道菌群产生的毒素与酒精性肝炎的严重程度息息相关，而针对这类肠道菌群的疗法可以在小鼠模型中减少肝脏的损伤。研究人员们指出，这不但带来了一种可靠的生物标志物，还开辟了一种潜在的治疗新思路。
▲本研究的第一作者段屹博士（左），Cristina Llorente博士（中），以及通讯作者Bernd Schnabl教授（右）（图片来源：Bernd Schnabl教授实验室官网）
我们都知道“喝酒伤肝”。在一些极端的情况下，患者的病情会发展为严重的酒精性肝炎。这种情况有多严重呢？统计数据表明，一旦疾病进入这个阶段，高达75%的患者会在90天内死亡。除了在早期进行肝脏移植外，这种疾病并没有特别好的治疗手段。
在2016年的一项研究中，该课题组曾揭示了“喝酒伤肝”的双重危害：一方面，酒精能直接对肝脏细胞造成损伤；另一方面，酒精会扰乱肠道菌群的平衡，让一些细菌更容易跑到肝脏生长，让酒精性肝病进一步恶化。
▲酒精会让一些肠道菌群跑到肝脏生长（图片来源：参考资料[4]）
顺着这个发现，研究人员们提出了两个关键问题：首先，哪些细菌参与了病情的恶化？其次，我们能怎么对其进行控制？
为了回答第一个问题，研究人员们使用16S rRNA测序的方法，寻找长期酗酒，且患有酒精性肝炎的患者体内特异的肠道菌群。果不其然，与健康的对照组相比，患者的粪便菌群组成有着很明显的变化，而一类叫做肠球菌（Enterococcus spp.）的细菌则尤为引人关注。在患者的粪便中，这类细菌占到了5.59%的比例。相反，健康人的粪便里几乎找不到这类细菌的存在（仅为0.023%）。
细挖之下，研究人员们进一步发现，粪肠球菌（Enterococcus faecalis）是这一区别的关键。在酒精性肝炎患者体内，这种细菌的水平是对照组的2700多倍！而且这种细菌的水平越高，患者的病情就越严重，有着明显的相关性。
▲有没有溶细胞素，对患者的生存期有极大的影响（图片来源：参考资料[1]）这种细菌为啥可能参与到病情的恶化呢？研究人员们猜测，这可能与一种叫做“溶细胞素”（cytolysin）的细菌外毒素有关。患者数据的观察支持了这一想法：体内能检测出溶细胞素的患者，将近90%会在入院的180天内死去。而体内检测不出溶细胞素的患者，这一死亡率只有4%。
小鼠实验同样表明，溶细胞素是肝脏病情恶化的关键。在研究里，科学家们给小鼠植入了两种粪肠球菌，一种会产生溶细胞素，另一种则不会产生这种毒素。结果表明，在带有酒精的饮食下，无论是哪一种粪肠球菌，都能在小鼠肝脏处找到它们的痕迹，而前者的肝脏损伤果然更为严重，死亡率也更高。
到这里，我们看到了一个喝酒伤肝的综合性模型——在酒精的作用下，一些肠道菌群会“流窜”到肝脏。当这些微生物分泌溶细胞素时，会在酒精之外，给肝脏带来额外的损伤。
那么既然我们已经知道了罪魁祸首，有没有办法能把它们绳之于法呢？因为这是一种特定的微生物，广谱的抗生素肯定不行。此时，研究人员们把目光投向了“噬菌体”。顾名思义，这是一种能杀死细菌的病毒。而且我们早已发现，它有极高的特异性——通常情况下，一种噬菌体只会杀死一种或少数几种细菌，不会影响到其他细菌。
▲噬菌体能用来攻击特定的细菌（图片来源：UC San Diego Health Sciences）
经过筛选，他们找到了四株能够特异性针对分泌溶细胞素的粪肠球菌的噬菌体。小鼠实验的结果很是令人振奋——这些细菌得到了清除，小鼠的肝脏症状也得到了缓解。不过，研究人员们也指出，目前这还是小鼠实验里的结果。为了测试它在人体内是否安全有效，我们还需要进行更大型的临床试验。
综合来看，“我们不仅将一种特异的细菌毒素与较差的患者预后联系到了一起，还发现了通过噬菌体来精准切断这种联系的方法，”本研究的通讯作者Bernd Schnabl教授说道：“基于这些发现，我们相信在酒精性肝炎患者的粪便里检测溶细胞素基因，会是一个非常好的生物标志物。它能评估肝病的严重程度和死亡风险。有朝一日，我们或许能根据溶细胞素的状态，选择患者，进行量身打造的治疗。”