加大圣地亚哥分校医学院（School of Medicine，UCSD）和凯斯西储大学医学院（ School of Medicine，CWRU）等院校机构组成的一个研究小组，利用人脑胶质母细胞瘤（（一种侵袭性的脑癌）样本进行研究，发现所有这些非编码DNA对维持致癌基因的激活，并最终支持癌细胞的生存能力至关重要。他们还发现，即使两种不同的肿瘤类型是由同一个致癌基因驱动的，而非编码DNA也不同。

该研究发现已于2019年11月21日在《细胞》杂志上发表，其可以解释为什么药物常常对某些癌症有效，对某些癌症无效。

非编码DNA与致癌基因一起被收集和复制，有助于保持肿瘤的生长，这些元素可能是脑瘤和其他众所周知难以治疗的癌症的新药物靶点。

题图白箭头所示的具有染色体外EGFR基因扩增（红色）的胶质母细胞瘤细胞。（图片：School of Medicine，CWRU）

致癌基因产生足够能量将正常细胞转化为癌细胞的方法之一是像复印机一样，一遍又一遍地复制自身。科学家们早就注意到，当致癌基因这样做的时候，他们也会从拷贝中获取一些非编码DNA。但目前尚不清楚非编码DNA是否有助于癌细胞的产生，或者只是顺其自然。

“我们一直在针对致癌基因进行治疗，但事实证明，我们也应该考虑针对伴随而来的开关，” 联合资深作者，凯斯西储大学医学院肿瘤学教授，凯斯综合癌症中心成员 Peter Scacher 博士说。

当人类基因组第一次完全测序时，许多人惊讶地发现它包含的基因，非编码蛋白质的DNA序列片，比预期的要少得多。结果发现，基因组中剩余的人类DNA，即非编码区，在调节和增强蛋白质编码基因，例如打开和关闭它们方面发挥着重要作用。

在这项研究中，研究集中在一个致癌基因EGFR的例子上，此EGFR在胶质母细胞瘤和其他癌症中特别活跃，当EGFR的拷贝堆积在肿瘤中时，它们倾向于以环状DNA的形式存在，与染色体分离。

联合资深作者，加州大学圣地亚哥医学院医学教授，神经肿瘤学主任，加州大学圣地亚哥健康学院脑肿瘤研究所所长Jeremy Rich 医学博士表示：”“2004年，我是第一个在胶质母细胞瘤中检测EGFR小分子抑制剂临床试验的带头人，那时没成功。而15年后的今天，我们仍在试图理解为什么脑瘤对似乎是导致这种癌症生长的最重要基因之一的抑制剂没有反应。”

研究小组仔细观察了从40多个接受手术患者捐赠的不同胶质母细胞瘤样本中EGFR环周围的非编码DNA。他们发现这些被选范围里含有多达20到50种增强剂和其他调节元素。一些作用元素在基因组中与EGFR相邻，但另一些则是从基因组的其他区域引入的。

为了确定每一个调控因素所起的作用，研究人员一次一个地让它们沉默。他们的结论是，几乎每一个单一的作用元素都有助于肿瘤的生长。

“它会创造出一种能让致癌基因抓住尽可能多的“开关”的效果- 选择它们的正常活动来自己的表达最大化。” Scacheri 试验室称。

第一作者Andrew Morton 是Scacheri实验室的研究生，他随后搜索了一个病人肿瘤基因信息，共有4500多条记录，涉及9种不同的癌症类型的公共数据库，发现研究小组的观察不仅限于表皮生长因子受体和胶质母细胞瘤。在许多肿瘤中，增强子与致癌基因一起被扩增，尤其是髓母细胞瘤中的MYC基因和神经母细胞瘤和肾母细胞瘤中的MYCN基因。

Morton说，人们认为高拷贝数本身就解释了致癌基因的高活性水平，但那是因为人们并没有真正关注增强子。到目前为止，这个领域实际上是以基因为中心的，现在我们正在采取更广泛的观点。

下一步，研究人员想知道不同癌症类型中调节元素的多样性是否也有助于肿瘤的进化和抵抗化疗。他们还希望找到一类抑制这些调节因子的治疗药物，为抑制致癌基因提供另一种途径。

Rich说：“这不仅仅是一种实验室现象，而是我需要更好地治疗病人的信息。”

研究团队人员和合作作者包括： Nergiz Dogan-Artun, Zachary J. Faber, Cynthia F. Bartels, Kevin C. Allan, Graham MacLeod, Stephane Angers, Megan S. Piazza, Shashirekha Shetty, Stephen C. Mack, Xiuxing Wang, Qiulian Wu, Ryan C. Gimple, Brian P. Rubin, Peter B. Dirks, Richard C. Sallari, Axiotl, Mathieu Lupien.

该研究部分资金来自美国国立卫生研究院的资助。

参考资料来源：http://www.pharmadl.com

（美国华文网 圣地亚哥华文网编发 USChinesePress.com SanDiegoChinesePress.com）