药明康德/报道

默沙东公司日前宣布，有关临床新药verubecestat的1期研究成果发表在了最新一期的《Science》子刊《Science Translational Medicine》上。Verubecestat是由默沙东科学家发现和开发研究的酶β位点淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1（BACE1）抑制剂，用于阿尔茨海默病（AD）的潜在治疗。目前，默沙东正在两个关键的3期临床试验（EPOCH和APECS）中评价verubecestat的功效和安全性，分别用于治疗轻度至中度AD和前驱症状性AD。

▲默沙东的科学人员发表verubecestat的1期研究成果（图片来源：《Science Translational Medicine》）

BACE1是一重要蛋白酶，调控在脑中产生的毒性Aβ肽。研究人员认为，持续并选择性抑制BACE1可导致毒性Aβ肽的产生显著降低，有望成为高效治疗性手段之一。

科学家们正努力在临床研究中验证这一假设。历史上有诸如案例，旨在发展具有允许口腔吸收的选择性BACE1抑制剂，并且允许其跨越脑血屏障到大脑中的起作用。多方多年研究努力证明，这一理论途径在技术得以实现是颇具挑战性的。

▲淀粉样蛋白的AD致病假说（图片来源：MERCK）

多年来，默沙东科学家对BACE1蛋白结构和功能进行详细分析，以此为基础设计一系列药物样品化合物，而且在体外和临床前动物模型的中枢神经系统（CNS）中验证了它们具有抑制蛋白质的能力。该过程诞生了一先导化合物verubecestat。 总体来说，veribecestat在啮齿动物和非人灵长类动物的CNS中显著有效降低Aβ水平，效果长达6至9个月之久。于是，verubecestat一系列的临床前安全性和耐受性良好数据，强有力支持将它挺进适用于长期治疗的人类临床测试。

▲Verubecestat的分子结构（图片来源：《Science Translational Medicine》）

默沙东在一项随机、双盲、安慰剂对照的多剂量1期研究中评估了轻度至中度阿尔茨海默病患者（n = 32）中接受verubecestat治疗的安全性和耐受性，以及药代动力学和药效学特征。患者被随机分为接受三种剂量（12毫克、40毫克和60毫克）的verubecestat或安慰剂，每天一次，口服7天。随后，通过腰导管在36小时内收集脑脊液（CSF）样品，并分析淀粉样蛋白β40（Aβ40）、淀粉样蛋白β42（Aβ42）和可溶性淀粉样蛋白前体蛋白β（sAPPβ）的水平，这三个指标是该研究中作为BACE1活性的生物标志物。在这项研究中，12、40和60毫克剂量的verubecestat具有剂量递增的依赖性疗效，并持续降低CSF中的基线Aβ40水平达57％、79％和84％。 Verubecestat在健康志愿者和患有AD的个体中一般是良好耐受的，未观察到剂量依赖性不良事件发生率的增加。

接下来的EPOCH是一项2/3期的随机、安慰剂对照、平行组，双盲研究，评估每日一次、两个口服剂量的verubecestat（12毫克和40毫克）相对安慰剂的疗效和安全性， 他们目前使用了针对AD的标准护理治疗。APECS是一项随机、安慰剂对照、平行组、双盲3期临床试验，用于评估verubecestat对前驱症状性AD患者的有效性和安全性。该研究旨在招募1500名参与者。患者将被随机分配接受安慰剂，或12毫克、40毫克的verubecestat，每日一次。

默沙东研究实验室负责临床开发神经科学的副总裁Michael Egan博士说道：“开发治疗阿尔茨海默病的潜在疾病治疗药物长期以来一直是生物医学研究的重点。我们相信这项研究有可能提供关于淀粉样蛋白假说的重要证据，淀粉样蛋白假说是导致阿尔茨海默氏病的主要科学理论之一，我们期待看到我们正在进行的3期临床试验的数据。”

参考资料：

[1] Merck Scientists Publish New Research Detailing the Early Development of Verubecestat, an Investigational BACE1 Inhibitor in Science Translational Medicine

[2] Merck官方网站