圣地亚哥生药领域精英人物报道（三）
周显波博士原在加州圣地亚哥医药公司工作，从事肿瘤和中枢神经系统领域的小分子化合物的新药研发。目前任昆明圣加南生物科技有限公司总经理；美国华盛顿临床研究所阿尔茨海默研究中心主任,教授。
近年来，周显波博士主要从事增强记忆力和神经退行性疾病包括阿尔茨海默症和帕金森综合症的药物研发。参加和领导了多个靶点药物研究项目和动物模型建立项目。参与了FDA批准的第一个HDAC药物Zolinza的开发和多个临床在研药物研发并曾领导课题组将一个小分子增强记忆力和抗帕金森新药从先导化合物做到一期临床（IND）。而他的阿尔茨海默症研究及其成果引起多家致力于医疗健康领域融投资的基金组织的极大兴趣和关注，向他纷纷招手。
下面是其中一家基金平台转发了周显波最近的一篇研究进展论文：
阿尔茨海默症研究进展
在研项目：中枢神经系统疾病(阿尔茨海默症和帕金森病)药物研发包括靶点化药以及上市化学药和中药的二次开发。
阿尔茨海默症(AD, 俗称老年痴呆) 是一种起病隐匿、进行性发展、致死性神经系统退行性疾病。据世界卫生组织统计，AD是最常见的一种失智症（俗称痴呆症，Dementia），占所有失智症的60-70%，且这种失智不是正常老化的一部分。
早期诊断可以对病人，家庭和社会带来包括早期防治（目前药物对早期病人效果最好），延缓病情进展（避免患者进入需要24小时专人照管的病情阶段而节省的人力物力负担）等益处。但是，因受到个人、家庭、社会和医疗水平的影响，世界范围内AD患者都得不到早期诊断。目前全世界每年导致死亡人数最多的十大疾病中，AD是唯一仍不能治愈或有效控制病情的疾病。随着人口老龄化趋势的加重，失智症患者也不断增多。据国际2015年世界AD报告（World AD Report 2015）统计，全世界已有4680万失智症患者。每3.2秒就有一个新病人出现，并且预计2050年将达到1.3亿。 失智症对全世界造成的经济损失2015年是8180亿美元，到2018年将达到1万亿美元! AD是当今医学和社会的最大挑战之一或者就是最大挑战。同时AD也是药企的一个巨大机遇，可能会产生第一个千亿美元重磅药！
虽然阿尔茨海默博士早在1901年就接诊了第一例确诊AD病人，但悲哀的是，目前对这个以他名字命名的疾病的诊断和治疗与当年他接诊的第一个病人时相比也进步甚微。主要原因如下。
美国药监局批准的第一个和最后一个AD新药分别是在1993和2003年（表一）。 13年已完成的新药临床实验全军覆没，针对淀粉样蛋白假说药物研发的损失尤为惨重。但美国终于率先在2011年立法（National AD Project Act）对AD宣战，并于2012年提出“2025年发现预防方法和有效AD疗法”的梦想般的宏伟目标。2013年12月伦敦认知症八国峰会（G8 Dementia Summit）是继2005年HIV和AIDS专题疾病会议之后八国峰会的首个专题疾病峰会，并通过了“2025年治愈或发现有效AD疗法”的目标。虽然当时的AD研发产品链不是很乐观，但首脑们还是希望这个目标和随之的努力可以像2005年的峰会对AIDS药物研发的影响一样大。近年来政府研发机构，院校，慈善机构，大小药企都在努力的用各种方式寻找可以治愈或更好改善症状的药物，如不少研究团队试图从轻中度AD入手，希望找到能够预防、减缓病情发展和治愈AD的候选药物和疫苗。
表一：目前AD批准上市药（数据源于FDA和CFDA网站）
回顾2016年，AD药物的研发是悲喜交集。
一方面，更多3期临床传来了悲壮失败的消息：礼来的Aβ抗体药Solanezumab的最新一轮用PET筛选病人的三期临床还是失败（礼来公司网站）； 第一个针对Tau蛋白假说的TauRx的LMTM的第二个三期临床还是以失败告终（TauRx公司网站）；灵北（Lundbeck）宣布5HT6拮抗剂idalopirdine(Lu AE58054)在1个分析了结果的3个进行中的临床Ⅲ期试验中无效，而且2017年2月宣布的了其他两个3期试验（共1463个轻-中期病人）结果也是无效。
好消息方面，最激动人心的有：
（1）百健的Aβ抗体药Aducanumab在一些病人中看到了伴有认知治疗效果的老年斑清除；
（2）美国（9月份议会通过新增$4亿AD研发经费），中国（AD类疾病列于十三五计划）和世界范围的政府都在增大AD研发经费；
（3）更多的新靶点和新药物研发投资，如Denali药物公司的$1.3亿美元B轮融资（2015年创历史上最大的生物科技首轮$2.17亿融资）并将在欧洲开始调节炎症的新靶点RIP1激酶抑制剂的一期临床和APOE抗体药研发等。
下面我们将按靶点/假说分类列举目前在研的AD预防和治疗药物，重点在可能完成G8的2025年目标的3期临床药物，上市药二次开发和一些有亮点的新靶点药物，但不包括针对AD精神症状的在研药物。除非另有说明，数据来源于机构/公司网站，Clinicaltrials.gov，www.alzforum.org和www.alzdiscovery.org.
AD无症状潜伏期长，但95-100%的携带APP，PS1/2基因突变的家族性病人在65岁之前会发病。APOE e4纯合子携带者也有很高的发病几率。预防性治疗对这些人群意义重大。目前至少有6个在进行中的大型AD预防临床试验，4个是政府/机构支持发起的，2个是工业界发起的。靶点方面，5个针对淀粉样蛋白病变假说！目的是延缓，减慢或防止发病，2020年到2024年之间可以得出结果。
由华盛顿大学（圣路易斯）Randall Bateman教授主持，美国老年所（National Institute of Aging, NIA）和其他机构资助，2012年12月起开始在201个尚未发病的APP，PS1/2基因突变携带者中使用罗氏公司的Aβ多聚体的抗体gantenerumab 或礼来公司的Aβ单体的抗体solanezumab进行预防性治疗2/3期临床试验并使用Avid公司的新型PET显像示踪剂跟踪药物对老年斑的效果，预计2019年12月完成。
2016年12月底 DIAN-TU又宣布增加了杨森的一个BACE抑制剂的预防性治疗实验，并会使用General Electric (GE)Healthcare 在研的Tau蛋白PET显像示踪剂THK-5351选择新病人, 具体药物和其他细节不详。这个试验会做至少4年预防性治疗,最早也要到2024年底才能完成。
1.2TOMMORROW 试验
2013年8月武田制药和仙粉黛制药在3500个没有症状但有些是APOE4纯合子携带者或TOMM40易感基因携带者中开始低剂量糖尿病药物匹格列酮（pioglitazone，有抑制炎症和降低Aβ作用）的预防临床试验。试验的另一个目的是验证TOMM40易感基因对AD的预测效果，预计2019年7月完成。很不幸的是仙粉黛制药的发起人Allen Roses博士2016年9月去世。 Roses博士是著名的淀粉样蛋白病变假说挑战者，但他无法亲眼看到他的“影响葡萄糖和氧代谢的线粒体病变是AD发病主要原因之一”的理论是否可以被验证了。
1.3AD预防计划的常染色体显性遗传AD试验，API-ADAD Trial
由亚利桑那州凤凰城的Banner AD研究所发起，基因泰克公司资助，灵感来源于一个携带PSEN1基因突变的哥伦比亚antioquia省的早发AD家系（~5000人），该家系是世界上最大的家族性或早发AD的受难者。2013年12月开始对该家系中未发病的~300人用Genentech公司的 Aβ抗体crenezumab进行预防性治疗，预计2020年9月完成。
1.4无症状期AD患者的抗淀粉样蛋白治疗（A4试验）
著名的A4试验，由礼来公司资助，AD合作研究组织（ADCS）主持下展开。2014年2月开始在1150名认知正常但 AβPET显示不正常Aβ老年斑的65-85岁人群中使用礼来公司的Aβ抗体solanezumab做干预的AD预防性研究，预计2020年10月完成。
1.5无症状期AD患者的抗淀粉样蛋白治疗（EARLY或A5试验）
2015年10月杨森开始在1650个认知正常但 AβPET显示不正常Aβ老年斑的60-85岁人群中使用BACE抑制剂JNJ-54861911做AD预防性研究，预计2023年5月完成。
1.6AD预防计划的代代相传研究 API Generation Study
由亚利桑那州凤凰城的Banner AD研究所发起，与诺华/安进合作，2015年11月开始在1340名认知正常健康的60-75岁APOE e4纯合子携带者中进行CAD106疫苗（主动免疫Aβ1-6， 诺华）或BACE抑制剂CNP520（诺华/安进）进行预防性治疗，目的是延缓或防止AD症状的发生，预计2023年8月完成。
治疗药物方面，早发现早治疗AD目前被大多数人接受为最有可能有效帮助的AD病人的策略。随着Aβ PET显像示踪剂美国药监局批准上市和Tau PET显像示踪剂的批准临床研究，大药企开始使用这两个生物标志物筛选病人入组或者作为疗效测试指标。
2.1 胆碱能系统
胆碱酯酶是AD药物研发最为成功的靶点，美国药监局目前为止只批准了5个AD新药(NCE)，其中4个是胆碱酯酶抑制剂（表一）。这个领域目前在研新产品不多，可以查到进行中临床试验只有2个；一个1期临床药物以及一个石衫碱甲的4期临床试验。
2.1.1 VU0467319
范德堡大学研发的毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAchR1）正向别构调节剂（positive allosteric modulator），即PAM激动剂，预计今年上半年开始一期临床（2）。这个靶点一度很受重视，但因传统激动剂对外周系统的毒副作用和Aβ假说的重视影响了这个靶点的进程。
2.1.2石衫碱甲
上海市精神卫生中心2016年11月开始做的石衫碱甲的4期临床试验，在300个MCI期AD病人中做为期52周的MCI到AD转化率的实验，预计2018年12月完成（2017年12月完成数据采集）。
2.2 淀粉样蛋白病变
这个机制目前在研的药物最多，也出现了许多失败的情况。在研药物包括小分子，抗体和疫苗。目前，2/3和3期临床试验的药物预计2019年开始会有结果，这个假说是否可以影响AD病情在2020-2023年之间估计可以得出定论。如果安全并可以降低Aβ斑块（而且伴有一定认知效果），这方面的药物将可能被FDA批准，跟降胆固醇的药预防心脏病一样，在Aβ异常增高的人群中使用。
2.2.1小分子药物
针对淀粉样蛋白病变假说的小分子靶点主要是Aβ预蛋白APP代谢通道的三个内泌酶（secretase）：α, β和γ内泌酶。其中研究最多的是β内泌酶，BACE。另外有许多靶点可以间接的影响淀粉样蛋白病变。
α-内泌酶是个很好的靶点，需要激活剂，虽然目前酶激活剂本身的研发还没有太好办法，但可以通过信号通路激活。比如上面提到的毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂的可以 通过调节蛋白K激酶（PKC）活性来增加α-内泌酶活性。另外从苔鲜动物草苔虫(Bugula neritina)中提取出的一种大环内酯类物质Bryostatin 1（苔藓虫素）也被发现有PKC调节作用，并对1例严重家族性AD病人有效果，目前Neurotrope正在进行2期临床试验。同时Aphios公司也在进行Bryostatin衍生物的研究，APH-0703在巴哈马做了一例AD病人,，公司网站称结果“显著、鼓舞人心”，目前该公司正在研发比APH-0703活性更好的在预临床阶段的衍生物APH-104。
γ-内泌酶一度有很多公司在研发，但底物非特异抑制剂临床证明抑制γ-内泌酶不但不能帮助AD病人反而可以加重病情(5)，公认的原因是γ-内泌酶有好多APP以外的底物如Wnt, 抑制这些底物的活性导致毒副作用。目前选择性γ-内泌酶调节剂的研究在进行中，辉瑞的PF-06648671已经进入临床期。
2.2.1.1 BACE抑制剂
目前在研的2-3期临床的BACE抑制剂共有6个药物，上面提到的杨森的JNJ-54861911和诺华/安进的CNP520在做预防性试验（1.5，1.6）。其他4个见表二，其中两个获得美国药监局的绿色通道身份（Fast Track designation）。这个靶点是否有效2019年底2020年初可以知道初步结果。不过默沙东刚宣布的Verubecestat的3期临床失败（表二，红颜色），为这个靶点带来严重危机，但礼来/阿斯利康今年3月开始1400病人的现在进行实验的延续（表二，绿颜色），也表明了这两家大药企对BACE靶点的信心！
表二：2-3期在研BACE抑制剂（数据来源：clinicaltrials.gov; yahoo.com搜索和Eisai.com）
2.2.1.2 其他影响Aβ的在研小分子药物
文献中的可以通过不同途径影响或清除Aβ的小分子有很多。除了上面提到的辉瑞的γ-内泌酶调节剂，下面是4个不同机制的在研的其他影响Aβ的小分子药物，最早的2018年可以知道结果。
2.2.1.2.1 Azeliragon (TTP488, PF-04494700)
RAGE受体抑制剂，抗氧化并有清除Aβ作用。vTv 药物公司2013年获得FDA绿色通道，2015年4月开始在800个轻度AD病人中做一个叫STEADFAST的3期临床，预计2019年1月完成。
2.2.1.2.2 ALZT-OP1（色甘酸鼻喷剂Cromolyn和布洛芬Ibuprofen）
老药新用联合新用，布洛芬抗炎症，色甘酸有抗Aβ聚集和降低Aβ作用。 AZTherapies公司2015年9月开始在600个早期病人中做一个叫COGNITE的3期临床，预计2018年3月完成。
2.2.1.2.3CT1812
Sigma-2/PGRMC1受体结合剂，可以抑制Aβ与Sigma-2/PGRMC1受体结合。CogRx公司2015年9月开始在114个健康志愿者进行1期临床，2016年5月完成。2016年9月1/2期临床开始在16个早中期AD病人在澳大利亚的几个中心进行。
2.2.1.2.4 PF-05251749
没有透露具体机制的第二个1期检测脑脊液Aβ。辉瑞2016年11月公司产品链列举此化合物为AD在研产品，已完成1个一期临床。并在2016年6月在比利时54个健康和健康老人中开始第二个一期临床。
2.2.2 抗体药物
针对Aβ的抗体是这个领域做的最多的，也是失败最多的。在五个临床数据最多的Aβ抗体中，辉瑞的Ponezumab和辉瑞/杨森的Bapineuzumab已经被放弃，但罗氏/基因泰克的Crenezumab (MABT510A)（1.3，表三），罗氏/基因泰克/中外制药的Gantenerumab (RG1450)（1.1，表三）和礼来的Solanezumab（1.1，1.4）都获得了新生。虽然礼来的新总裁刚刚宣布终止了刚开始的SolanezumabExpediton PRO3期临床试验（6， 表三红颜色）但罗氏刚宣布开展一个新的Crenezumab3期临床试验（表三，绿颜色）。目前业内最看好的是百健的Aducanumab (BIIB 037，表三)。尽管2016年公布的Aducanumab的1期临床数据揭示能够有效减缓早期AD病人的认知功能减退，但如何控制副作用和进行中的2个3期临床是否能重复这个样本很小但到目前为止Aβ领域最好的结果只有时间可以回答。希望2020年可以有好消息。
表三：在研Aβ抗体药物
2.2.3 疫苗
疫苗是个非常有前景的方向，但包括脑膜脑炎在内的毒副作用是个亟待解决的难点。目前Aβ领域至少有6个临床期疫苗。
2.2.3.1诺华的CAD106疫苗在做2/3期预防临床试验（1.6）走在最前沿。
2.2.3.2AC Immune公司的ACI-24疫苗在做两个临床试验：2009年开始在欧洲不超过198个AD病人中进行 1/2期临床试验，何时完成不详和2016年3月开始在美国24个唐氏综合症病人中进行1期临床，预计2019年8月完成。
2.2.3.3Araclon的ABvac 40和ABvac42疫苗没有在世界卫生组织或Clinicaltrials.gov上登录，但公司网站显示已在2015年分别进入1期和2期临床。
2.2.3.4AFFiRiS公司2010年9月到2013年2月在欧洲做了332个AD病人的AFFITOPE AD02疫苗2期临床试验，结果发现疫苗没有效果。但有意思的是辅助免疫配方（后来被该公司命名为AD04）对照组（~50病人）有约一半病人的病情得到缓解。AFFiRiS公司还在思考下一步如何进行。2.4.5United神经科学公司的UB-311疫苗2015年10月开始在台湾的45个轻度病人中进行2期临床试验，预计2017年12月完成。2.4.6灵北2015年3月开始在35个轻度病人中开始Lu AF20513疫苗的1期临床试验，预计2017年5月完成。
2.3 Tau蛋白病变
针对Tau蛋白病变的在研药物不多，可以查到的临床研发药物有6个：2个小分子，2个抗体和2个疫苗。
2.3.1小分子药物
2.3.1.1LMTM，亚甲蓝（Methylene blue）衍生物
前面提到TauRx公司2016年宣布LMTM 的第二个3期临床失败，但TauRX声称LMTM在完成的两个3期临床试验中LMTM单独使用组跟LMTM与Aricept联合用药组对照有明显疗效，虽然在测试过的剂量中没有量效关系。TauRx公司的这个分析方式遭到很多非议因为单独用药组没有相应安慰剂对照组，但公司准备继续LMTM的研发，正在筹备LMTM单独用药临床试验。
2.3.1.2 TPI 287
Cortice公司的可以影响Tau病变的的抗癌药。加州大学旧金山分校2013年11月开始在33个轻到中度病人中进行1期临床，预计2017年11月完成。
2.3.2 抗体药物
2.3.2.1 ABBV-8E12（C2N 8E12）
AbbVie公司2015年3月从C2N公司转让而来的Tau抗体，2016年10月开始在400个早期AD病人中进行2期临床，预计2020年4月完成。公司声称可以尽快在不同的适当时机知道试验结果，最大程度推进研发速度。
2.3.2.2 RO 7105705（RG 6100）
基因泰克和AC Immune公司联合开发的Tau抗体。基因泰克2016年6月开始在71个健康人和轻度到中度AD病人中进行1期临床试验，预计2017年5月完成。
2.3.3疫苗
2.3.3.1
AADvac-1是Axon 神经科学公司针对Tau氨基酸294到305的疫苗，2016年3月开始在185个轻度AD病人中进行2期临床试验，预计2019年2月完成。
2.3.3.2
ACI-35是AC Immune公司研发的针对磷酸化Tau蛋白的疫苗，2013年12月开始在24个轻度到中度的AD病人中开始1期临床试验， 2015年转让给强森公司，目前进展不详。
胰岛素的脱敏，II型糖尿病和代谢病是AD易感因素。胰岛素可能保护Aβ毒性，胰岛素缺乏或功能低下跟Tau病变，炎症和AD的其他病变都有关联。一个小规模的临床试验在健康人中发现鼻腔吸入的胰岛素可以增强记忆。目前除了上面提到的低剂量糖尿病药物匹格列酮，还有几个进行中的胰岛素AD临床试验。其中南加州大学和美国老年所，AD药物研究所及维克森林大学合作在2013年9月在240个aMCI或轻度AD病人中进行的胰岛素（鼻腔给药）2/3期临床规模较大，预计于2017年2月完成。
近年来随着Aβ假说药物临床试验的失败，涌现出越来越多的新颖靶点（表四-六），包括老药新用和被以为有抗炎症或氧化的功能性食品（表四），其中好多药物已经进入2/3期临床阶段（表五）。表六列举了1期临床和预临床阶段的研发药物和项目。
上市药二次开发目前在研产品包括机制广泛，2019-2020年左右包括胰岛素，匹格列酮（pioglitazone）的大型预防试验（TOMORROW）和ALZT-OP1的三期临床都会完成，期待有突破。
前面提到的大药企聚焦在淀粉性蛋白病变的假说的危害在于非大药企出资的临床试验都很难有规模，而且小公司的临床研发经验跟大药企没有可比性。另外，淀粉性蛋白病变的聚焦导致没有更多新药获批，目前批准药之外的联合用药临床试验也没法开展。目前在研的AD药物超过1000人的三期临床基本上都是大药企在做， 唯一的例外是一个资本运作高手成立的Roxvant的两个5HT6拮抗剂RVT-101的三期临床（表五）。虽然灵北最近宣布其5HT6拮抗剂idalopirdine的大型三期临床失败，希望那是因为idalopirdine剂量和临床设计问题而不是靶点本身。 Roxvant的第一个三期临床今年年底完成。
表四：上市药和保健品二次开发
表五:2-3期临床AD在研药物
我们看好的新颖靶点包括：
（1）神经免疫和炎症。胶质细胞、星形胶质细胞在AD 发病中的重要性日日受到重视，并且引发出很多新颖、已成药和可成药靶点；
（2）表观遗传调控。组蛋白密码(Histone code)假说已经形成多年，大量研究表明组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)在认知学习中起重要作用。Oryzon的ORY-2001是第一个进入神经退行性疾病临床的表观遗传药物，2016年开始临床试验 （表六）。Rodin的HDAC2和Regenacy的HDAC1/2， HDAC6项目都已经取得很大进展。Rodin2016年跟百健签署了最高可以多大4.85亿的合作协议。Regenacy是Acetylon的HDAC肿瘤项目被新基(Celgene)收购后新成立的聚焦HDAC抑制剂在神经退行性疾病的公司（表六）；
（3）影响神经环路(neural circuit)的靶点。此类靶点如磷酸二酯酶（PDE）通常不针对AD， 而是通过影响一个进化过程中共享的比喻记忆形成机制起作用。PDE4抑制剂是研究在增强记忆领域研究较多的一个靶点。Dart 神经科学的HT-0712在2005年进入临床，2015年在119个年龄相关认知障碍病人（AAMI）中完成的2期临床（PRIME）发现一个剂量可以提高单词复述。Tetra Discovery的PDE4D选择性负向别构调节剂（NAM）BPN14770今年进入一期临床，目的是避开PDE4抑制剂的呕吐副作用(表六)。另外，哥伦比亚大学的Arancio教授在开发可以通过血脑屏障的PDE5抑制剂。
表六:1期临床和预临床AD在研药物和项目
中药成分复杂，可以应对多靶点，有可能是个发现有效AD疗法的好源泉。查询文献中有复方制剂可以治疗AD的报导，但缺乏大型多中心随机双盲试验来验证疗效。
药物研发是一个多方分工合作、充满挑战和乐趣的过程。神经退行性疾病是目前制药界最大的挑战之一，联合用药是目前的主流方向，但也需要有效的药物。辉瑞好像正在悄悄为将来的联合用药布局，我们也在为联合用药做准备。纵观目前在研的AD药物，短期内除非Aβ的预防性临床试验有重大突破，其他靶点都需要时间。现在是布局和加入AD药物研发的好时候。
1971年美国立法向癌症宣战，总统尼克松提出的在40年内攻克癌症的宏伟目标虽然没有实现，但其对癌症研究和治疗的影响深远，无数癌症患者从中获益。希望美国2011年立法，2012年提出的“2025年发现预防方法和有效AD疗法”的梦想性目标，能对AD研究和治疗带来同样巨大的影响，造福于无数患者和家庭。撸起袖子干吧！
转自：越秀健康产业投资基金（作者在此感谢朱建国教授的审稿和建设性建议；谢琰臣教授的提议和支持；戴朝霞博士的约稿。）
