药明康德/报道:
为患者带来拯救生命的新药是每一名研发人员的梦想。在梦想粉碎前，约翰·胡德（John Hood）离它曾只有一步之遥。
故事要从10年前说起。当时的约翰是一家名为TargeGen的公司的研究负责人。在他的带领下，这家公司发现了多款小分子激酶抑制剂，用于癌症等疾病的治疗。其中，一款叫做fedratinib的新药在临床试验中崭露头角，改善了许多患者的生活。
特蕾莎·布兰达（Theresa Blanda）就是从中受益的患者之一。她与白血病抗争了多年，却在2008年的一次检查中听到了一个坏消息——她的白血病出现恶化，出现了骨髓纤维化症状。在她的骨髓里，疤痕组织疯狂生长，严重影响了血细胞的生成。当时，治疗这种疾病的最佳方法是骨髓移植，但这需要找到配型合适的供体。在这方面，特蕾莎没有足够的运气。
主治医生卡崔奥娜·贾米森（Catriona Jamieson）博士建议她尝试临床试验，fedratinib成为了特蕾莎的选择。当时，这款在研新药的临床试验正在招募患者。卡崔奥娜介绍说，这款新药能抑制人体内突变的JAK2基因，从而抑制肿瘤细胞的生长。她实验室先前进行的不少研究，已经证实了这一治疗思路的可行性。
▲特蕾莎（左）与卡崔奥娜（右）带来了一个生命奇迹（图片来源：San Diego Union Tribune）
特蕾莎别无选择。“我正处于白血病全面爆发的风口浪尖”，她说道。白血病将她的造血干细胞挤出了骨髓外，引起的髓外造血让她的膝盖肿胀不堪。
谁也没有想到，fedratinib的治疗效果竟然如此出色！在短短几个月里，特蕾莎的病情出现了极大改善。“我的脾脏、肝脏、一切都恢复了正常，”特蕾莎说：“我还重新开始了工作”。接受临床试验的5年里，特蕾莎的生命重新燃起了希望。她开始畅想未来，甚至想到要和高中的情人再续前缘，踏入婚姻的殿堂。
但意外总是悄然而至。2013年，这一临床试验被中途腰斩。维系特蕾莎生命的唯一一根线，就这样断了。
出于fedratinib等一系列在研新药的潜力，知名药企赛诺菲（Sanofi）在2010年收购了TargeGen，并将fedratinib推进到了晚期临床阶段。特蕾莎参与的临床试验，正是其关键临床项目之一。新药研发人员很欣慰地看到，像特蕾莎这样的患者能够一个个从白血病的魔爪下逃脱，重新回到正常的生活。乐观的分析师们也认为，这款新药离上市或许已经不远了。
但晚期临床试验的数据却暗示了一些危险的副作用。在临床试验中，接受fedratinib治疗的一些患者出现了韦尼克脑病（Wernicke’s encephalopathy）。这是一种风险极高的罕见神经疾病，往往与维生素B1缺乏相关。患者大脑内的多个部分会出现病变，带来共济失调、精神异常等神经系统功能障碍。
▲Fedratinib的分子结构式（图片来源：Selleck Chemicals）
考虑到这一疾病的风险，美国FDA在2013年暂停了该临床试验的进行。赛诺菲仅隔一个周末就很快做出了回应，并决定终止7项正在进行的临床试验。像特蕾莎这样原本已让病情得到控制的患者，不得不重新寻找新的治疗方法。
许多人并没有找到解决方案。特蕾莎的病情很快出现复发和恶化。2016年，她离开了人世。卡崔奥娜医生说，许多在研药物都使用了类似的机制，但它们不如fedratinib有效。无数医生与患者们请求继续提供这款新药，好让他们的生命延续。
患者的需求传到了约翰的耳朵里。作为fedratinib的共同发明人之一，约翰在赛诺菲收购TargeGen前，就离开了这家公司。与几名朋友一道，他共同创立了一家名为Samumed的生物技术新锐，出任首席科学官一职。在那里，约翰与团队将多款候选新药带到了晚期临床试验阶段，并帮助Samumed成为一家“独角兽”。
但他一直没有忘记曾经为fedratinib倾注的心血，而从特蕾莎与卡崔奥娜那里听到的故事也让他难过。“在2013年终止开发fedratinib的决定让许多患者心碎。当时，他们在临床试验中取得了非常积极的缓解。对这些患者来说，能够使用的治疗方案非常有限。对于大部分患者来说，除了fedratinib之外，几乎没有其他有效的药物。”约翰说道。
▲Impact是约翰追逐梦想的新起点（图片来源：Impact官方网站）
思虑再三，约翰辞去了在Samumed的职位，放弃了原本已渐入佳境的职业生涯，选择重新出发。与卡崔奥娜一道，他们创立了一家名为Impact Biomedicines的新锐。而他们的目的，就是取回fedratinib的开发许可，将它推进上市。
与赛诺菲的沟通非常顺利。Impact获得了fedratinib在全球的开发与商业化权益，赛诺菲没有向Impact收取任何先期付款。而为了继续开发fedratinib，Impact聘请了一批具有丰富经验的新药研发人员，其中包括了来自于TargeGen的原始开发团队成员。这好似最初梦想的再聚首。
▲Fedratinib的作用机理（图片来源：Impact官方网站）
约翰和他的团队同时也获得了fedratinib的最新临床数据，这包括了18项不同的研究，涉及到877名患者。在一项名为JAKARTA-1的全球3期关键临床试验里，fedratinib在24周的治疗后，显著减少了患者脾脏尺寸。在36%的受试者中，减少的幅度超过了50%（p<0.0001）。这达到了主要临床终点和次要临床终点。在随后进行的一项名为JAKARTA-2的临床试验里，研究人员进一步分析了对现有疗法产生耐受的患者，是否也能从fedratinib的治疗中受益。结果表明，fedratinib同样让55%的患者出现了35%以上的脾脏尺寸缩小。这表明对于现有疗法不起反应的患者，fedratinib有望成为他们的新福音！
另一方面，卡崔奥娜也在分析为何患者会出现韦尼克脑病这样怪异的副作用。他们发现，在接受治疗时，由于疾病带来的压力，癌症患者往往会出现营养不良，而这是韦尼克脑病出现的原因。之前，研究人员没有检查患者的营养情况，因此导致了一系列副作用的诞生。如今，我们有望避免副作用的再次产生。
▲Fedratinib同时也有望用于其他疾病的治疗（图片来源：Impact官方网站）
“由于骨髓纤维化有着非常高的医疗需求，Impact团队完成了对现有数据的详细检查。我很高兴地宣布，FDA已经允许临床试验继续进行下去，”约翰兴奋地说道：“在骨髓纤维化外，Impact也希望能寻找fedratinib的其他临床应用，让它成为同类最佳（best-in-class）的JAK2激酶抑制剂。”
重见fedratinib上市曙光的Impact得到了业内的一致看好。10月13日，它获得了2200万美元的投资。仅在2周后，Impact宣布，当轮融资一共获得了9000万美元。
约翰相信，在现有的数据下，Impact有望在近期递交fedratinib的新药申请。“我们正在与FDA进行协商。”约翰说。无论是对他，还是对于无数罹患骨髓纤维化的患者，他们距离梦想的实现，从未如此接近。
参考资料：
[1] Abandoned blood cancer drug resurrected by San Diego startup
[2] Fighting patient, fighting doctor
[3] Four years after it imploded at Sanofi, John Hood is resurrecting the myelofibrosis drug fedratinib
[4] Impact官方网站
[5] Impact bags $22M to save ex-Sanofi drug from trial limbo
