2017年美圣地亚哥生药科技领域又捷报频传！Arena Pharmaceuticles 研发的肺动脉高压新药喜获2期临床数据；诺华(Novartis)的首款CAR-T疗法CTL019 刚获得FDA的投票认可。
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强势反弹！肺动脉高压新药展现2期临床积极数据
近日，Arena Pharmaceuticles宣布了治疗肺动脉高压(PAH)在研新药ralinepag的积极2期临床实验结果。在这项针对61例患者的研究中，主要疗效分析显示，与安慰剂相比，肺血管阻力(PVR)相对于基线有统计上显著的变化。Ralinepag还显著提高了患者6分钟步行距离(6MWD)。这也是在Arena Pharmaceuticles的一款肥胖症新药临床不顺后，快速取得的强势反弹。
肺动脉高压是一种罕见的、危及生命的渐进式慢性疾病，它的特点是动脉压力增加，将血液从心脏输送到肺部。增加的压力会使心脏受到压制，从而限制体力活动，导致心力衰竭，减少预期寿命。目前对PAH有四种不同的治疗方法：内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonists，ERAs),、磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂、前列环素（prostacyclin）类似物和可溶的鸟苷酸环化酶(SGc)刺激。现有的方法对治疗PAH有积极的作用，但它们并不能治愈该疾病。而且许多患者即使接受治疗，病情仍会持续发展。
Ralinepag(APD811)是一种由Arena自主研发的药物。作为新一代长效，口服的前列环素受体激动剂，ralinepag在血管舒张、抑制血管平滑肌细胞增殖和抑制血小板聚集等方面的药效良好，药物半衰期也更长。这些特点使其成为治疗PAH的潜在同类最佳（best-in-class）药物。
▲Ralinepag的分子结构式（图片来源：Drug Spider）
此次2期临床试验是一个随机、双盲、安慰剂控制的剂量范围的试验。主要疗效分析是在治疗后的22周时，肺血管阻力(PVR)相对于基线的绝对变化。额外的临床终点包括6分钟行走测试、显示临床恶化的患者的比例、以及药物安全性和耐受性。研究发现，ralinepag提高了PVR的中值达163.9 dyn.s.cm-5，而安慰剂组由基线恶化了0.7 dyn.s.cm-5(p=0.02)。与安慰剂组相比，服用Ralinepag的患者的PVR得到了29.8%的改善（P=0.03），而与基线相比也有20.1%的改善。此外，在研究中观察到的药物副作用与其他的前列环素疗法一致，该公司计划在未来的医疗大会上公布完整的研究结果。
密歇根大学（University of Michigan）的心血管医学教授、肺动脉高压项目的负责人Vallerie McLaughlin博士说：“PAH是一种复杂而严重的疾病，尽管目前有治疗手段，但预后较差。需要新的治疗方案来控制病人病情。Ralinepag的2期临床研究的结果显示了PVR在临床意义上的改善，这是一个良好的治疗指标。我们相信它能在患者身上起到积极的长期临床效果。”
▲Arena公司研发部门的执行副总裁，首席医疗官Preston Klassen博士（图片来源：San Diego Business Journal）
“Ralinepag在这项2期临床试验的PAH患者中取得的积极成果，对于患有这种严重疾病的患者来说是一个重要的里程碑，”Arena公司研发部门的执行副总裁，首席医疗官Preston Klassen博士说：“令人兴奋的是，积极的非临床药理学资料正转变成为潜在的第一种口服前列环素疗法，不需要再经过复杂注射疗法(IV)，逐步达到稳定治疗的水平。这些数据让我们有信心迅速推进到3期临床试验项目中去。”
参考资料：
[1] Arena Pharmaceuticals Reports Positive Topline Phase 2 Results for Ralinepag in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension
[2] San Diego’s Arena (ARNA) Soars as Phase II Hypertension Trial Data Wows
CAR-T日 | 回顾诺华首款CAR-T疗法的研发之路
诺华(Novartis)的首款CAR-T疗法CTL019刚刚获得FDA的投票认可，这标志着全球第一个CAR-T细胞疗法有望在10月前获批上市。自从2012年与宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania) 签署合作协议开发CAR-T细胞疗法以来，诺华在这项代表着未来癌症疗法重要方向之一的肿瘤免疫疗法上做出了巨大的投入。如今CTL019即将修成正果，让我们回顾一下它的研发历程和诺华对CAR-T疗法的期待。
2012年8月，诺华与宾夕法尼亚大学达成合作协议，获得授权开发基于宾大研究成果的CAR-T细胞疗法。宾大的研究团队于2011年8月在《The New England Journal of Medicine》和《科学》子刊《Science Translational Medicine》杂志上发表的论文第一次显示出CAR-T细胞在治疗慢性淋巴性白血病患者(Chronic Lymphocytic Leukemia) 的显著疗效。在CAR-T细胞疗法的研发初期，诺华成立了专门独立的基因和细胞疗法团队(Gene and Cell Therapy Group) 来推进CAR-T细胞疗法的研究。后来扩展成为400人的独立团队，确保当时技术还不成熟的CAR-T细胞疗法在研发初期不会被淹没在诺华的多个其它项目中，这也是CAR-T细胞疗法能够在药物研发管线中迅速推进的一个重要原因。
2016年8月，诺华的CAR-T细胞疗法技术已经日渐成熟。为了更有效地利用诺华整体的研发资源，扩展CAR-T细胞疗法的适用范围，诺华将基因和细胞疗法团队整合到诺华的研发大团队中，并且全力推动CTL019疗法治疗儿童和青少年中复发和难治型（r/r）B细胞急性淋巴性白血病(ALL) 的研发。在2017年3月, FDA接受了CTL019用于上述适应症的生物制剂许可申请(BLA)并且颁发了优先评审资格，评审期缩短至6个月。
▲诺华全球药物开发负责人兼首席医学官Vas Narasimhan博士认为诺华的CAR-T疗法还有多个前进方向（图片来源：诺华）
作为诺华的首款CAR-T疗法，CTL019已获得了FDA委员会的高度认可，有望即将获得FDA批准，但是诺华在CAR-T细胞疗法上的研发远远没有结束。诺华将在以下三个方向上继续推进对CAR-T细胞疗法的进一步研究：
一、对CAR-T细胞疗法生产工艺改进和创新
与其它药物疗法不同，CAR-T细胞疗法需要从患者体内收集T细胞，然后在体外改良。这一生产过程本身就是一个尖端科研项目。“我们需要继续投入优化我们的生产平台，在扩展适应症的同时将这一疗法带给更多癌症患者，”诺华的全球药物开发负责人兼首席医学官 Vas Narasimhan博士说。
二、继续在血液癌症中开展研究
迄今为止，CAR-T细胞疗法在治疗血液癌症上的疗效是最好的。诺华将开展CAR-T疗法与其它药物的组合疗法研究，并且探索多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma)和其它类型的血液癌症能否成为CAR-T疗法的适应症。
三、推进CAR-T疗法对实体瘤的治疗
这可能最困难的一个研发方向，因为目前CAR-T疗法对实体瘤的疗效差强人意。诺华已经构建了靶向卵巢癌和其它实体瘤的CAR-T疗法，并且正在将这些疗法推进临床试验。临床试验的结果将决定CAR-T疗法在治疗实体瘤方面的前景。
今日诺华取得的成绩，无疑是细胞疗法历史上的一个里程碑。我们祝愿更多细胞疗法能在未来取得全新突破，造福广大患者！
参考资料：
[1] Novartis drug development chief outlines CAR-T research commitment
[2] University of Pennsylvania and Novartis Form Alliance to Expand Use of Personalized T Cell Therapy for Cancer Patients
[3] Novartis announces first CAR-T cell therapy BLA for pediatric and young adult patients with r/r B-cell ALL granted FDA Priority Review
（来源：药明康德）
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