20多年前，当只有15岁的张良方考入清华大学时，纳米医学在很大程度上只停留于概念。而如今，张良方已是加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）纳米工程系的一名杰出教授，并与他的科研团队一道在体内靶向给药领域做出了诸多突破。2013年，他曾入选《麻省理工科技评论》“35名35岁以下的创新者”（35 Innovators Under 35）榜单；今年，他也成为了美国《大众科学》杂志评选的“THE BRILLIANT 10 OF 2016”中，唯一一名华人学者。

取得这一系列荣誉时，张良方教授只有36岁。

 

靶向给药的难题

从体积上看，肿瘤只占人体的一小部分。如果能把在整个人体中流通的抗癌药定向投放到肿瘤上，那药物的局部浓度就会上升，治疗效果也有望大大提高。然而将药物递送往体内的特定组织一直是个困扰医生和科学家的难题。药物没有长眼睛，要怎么知道哪里才是最需要它们起作用的地方呢？

 

▲纳米粒子是近期新兴的给药方式（图片来源：ONE HealthCare）

近年来，纳米医学的兴起给了科学家们新的武器——纳米粒子能够作为药物的载体，以前所未有的精度递送药物。然而，平时替我们抵御外敌的免疫系统，此时却起到了阻挠的作用。它们会将这些外来的纳米颗粒视为异物，并对它们展开攻击。于是，这些装有药物的纳米颗粒往往在抵达目的地前，就被消灭了大半。

“纳米粒子进入体内后，免疫细胞会把它们当成危险的东西，并非常努力地把它们全部清除掉。但一旦被清除掉，药物就完全达不到效果了”，张良方教授在接受《环球科学》的专访中说道。

于是，一些科学家们想到，也许我们可以给这些教会这些纳米粒子“躲藏”的方法，让它们逃脱免疫系统的监视。具体说来，科学家们计划在纳米粒子外裹上一层高分子材料。在进入人体后，这些高分子材料就形成了一层“防水层”，避免免疫系统对纳米粒子直接展开攻击。在实践中，这样的方法也的确取到了良好的效果。

▲高分子材料能延长纳米粒子在血液中流通的时间（图片来源：华尔街日报）

然而躲得了一时，躲不了一世。这个看似有效的手段有着一个隐患——随着长时间的使用，人体逐渐会产生针对这些纳米粒子的抗体，导致药效变差。换句话说，人体的免疫系统最终还会把这些纳米粒子抓个正着，一味“躲避”不是解决之道。

从“躲避”到“伪装”

既然问题的关键在于人体在长期接触纳米粒子后容易产生抗体，那么有什么方法，可以避免这一情况的发生吗？许多研究人员想到了向人体取经——虽然免疫系统对于异物毫不留情，但对于自身的细胞倒是网开一面，这是因为细胞表面有着特殊的分子“标记”，告诉免疫系统，它们是自己人。

如果把这些标记转移到纳米粒子身上，免疫系统也许就会把它们认作是自身的细胞。

顺着这个思路，这些科学家们开始研究合成与组装这些分子标记的方法。然而，人体细胞表面影响免疫系统识别的分子极为复杂，还涉及到不同分子间的交叉作用。仅仅依靠目前的合成技术，很难完整地模拟这套标记。一项有望一劳永逸解决免疫系统干扰的思路，眼看就走到了死胡同。

▲在整个领域陷入僵局时，张良方教授的团队带来的突破（图片来源：San Diego Union Tribune）

在纳米粒子给药技术陷入僵局之时，张良方教授的团队做了一个大胆的尝试——既然挨个合成这些分子标记有着很大的难度，为啥不直接把细胞的外衣套在纳米粒子外头呢？在这个设想下，他们从人体的红细胞上分离出了细胞膜，并用它们把纳米粒子包裹了起来。如果一切顺利，免疫系统有望被这些纳米粒子的外衣“糊弄”过去。

实验的结果令人振奋！由于有着与红细胞相似的外观，这些纳米粒子成功地躲过了免疫系统的监视。在动物试验中，它们的体内逗留时间从常规的十多个小时，提高到了40个小时，半衰期得到了显著延长。

“我们创造了一种完全不同的方法来解决这个问题——采用‘伪装’的方法：不是包裹上其他合成材料，偷偷摸摸‘躲’过去，而是穿上的敌人的‘军装’，拿起敌人的‘装备’和‘通行证’，伪装成和敌人一样以混过检查，这是我们工作的最大的贡献。” 张良方教授在《环球科学》的专访中说。

 

▲张良方教授的“伪装”法让他入选2013年《麻省理工科技评论》“35名35岁以下的创新者”榜单（图片来源：《麻省理工科技评论》）

利用相同的思路，我们可以让纳米粒子扮演更多不同的角色：如果我们给它们裹上一层血小板的细胞膜，它们就会选择性地前往发生损伤或出现感染的位点附近。在一项小鼠试验中，张良方教授与团队在纳米粒子中装上了抗生素，包裹上了血小板的细胞膜，并注射入感染有耐药性金黄色葡萄球菌的小鼠体内。尽管试验中所采用的抗生素只有常规剂量的1/6，这种创新疗法却取得了远胜于常规疗法的效果。“它显示了靶向递送药物的强大与前景。”张良方教授说。

这些试验结果不但意味着纳米粒子作为药物载体有望在未来得到更广泛的应用，还开启了一扇进入纳米医学新世界的大门——这些包裹有不同细胞膜的纳米粒子可以充当纳米海绵的作用，吸收病菌分泌的毒素，减少感染对人体的影响；另外，我们也可以给这些纳米粒子套上细菌的细胞膜，在不使用活体细菌的前提下，有效激活人体的免疫系统。

▲张良方教授是今年“THE BRILLIANT 10 OF 2016”榜单中的唯一的华人（图片来源：《大众科学》）

后记

在一篇《自然》杂志的报道中，张良方教授透露他的团队计划合成大量包裹有细胞膜的纳米粒子，并在大型动物中做进一步试验。倘若一切顺利，这些纳米粒子也有望用于人体试验。由于血小板会在血液中的癌细胞或病菌附近富集，张良方教授团队研发的纳米粒子有望带来全新的抗癌或抗菌疗法。许多纳米技术领域的科学家们对此充满期待。（撰稿顾方为）

参考资料：

[1] A nanoengineering scheme to make drugs more effective by fooling the immune system.

[2] THE MAN WHO SMUGGLES NANODRUGS PAST THE BODY’S DEFENSES

[3] 张良方教授实验室官网

[4] 张良方学长的科研之路

[5]从躲避到伪装，仿生纳米医学的革命 | 专访“2016年度美国十大杰出青年科学家”榜单唯一华人教授张良方

[6] Nanoparticles disguised as blood-cell fragments slip past body’s immune defence