药明康德报道：提到使用人工智能（AI）协助新药研发，我们可能对这个概念并不陌生。不过通常AI被用来协助新药研发中的单个步骤，比如建立疾病模型，帮助发现新靶点；或者基于特定靶点，加快苗头化合物和先导化合物的筛选；再或对已有药物重新检验，发掘它们治疗新适应症的潜力。

加拿大的Deep Genomics公司今日宣布，该公司基于AI的药物开发平台从发现创新治疗靶点开始，全程指导从靶点发现到先导化合物筛选，在18个月内完成从头产生创新候选药物的过程！这款由AI发现的候选药物下一步将进行支持IND申请的研究。新闻稿表明，这是业界第一款由AI发现的治疗候选药物（therapeutic candidate）!

Deep Genomics公司由加拿大学者Brendan Frey博士在2014年创建。他是一名机器学习和基因组生物学研究的专家。Deep Genomics公司的药物发现平台包含20多种机器学习系统，其专长是分析基因突变对蛋白功能和表达的影响。人类的基因组中包含着上百万种基因变异，然而它们与疾病的联系却不容易理清。Frey博士表示，AI系统可以“在两个小时内扫描20万个致病基因突变，然后自动选择有潜力的药物靶点。”Deep Genomics公司没有预设疾病领域，而是让AI系统自己选择应该进一步开发的靶点。而AI系统经过对2400多种疾病和12万多种基因突变进行检索，并且基于150来种标准对潜在靶点进行分析之后，决定他们应该进一步研究与威尔逊病（Wilson Disease）相关的一个基因突变。

威尔逊病是一种罕见的遗传病，患者因为失去排出铜的能力导致铜在体内过度积累，如果不接受治疗，这种疾病将会致命。现有的治疗方法旨在防止身体从食物中吸收铜或者提高铜从尿液中的排出。然而近20年来，虽然科学家们发现某些基因突变和威尔逊病相关，但是却无法澄清这些基因突变的致病机制，因此无法开发出有针对性的疗法来恢复身体排出铜的能力。

Deep Genomics公司的AI系统在这方面作出了突破。通过对基因突变的分析，它发现导致ATP7B蛋白Met645Arg突变的基因变异能够让编码这一蛋白的RNA在剪接时出现外显子跳跃（exon skipping）。ATP7B蛋白是一种铜结合蛋白，在肝细胞中表达，对将过量的铜转移到胆汁的过程至关重要。过去，科学家们虽然发现了Met645Arg突变，但是实验表明携带这一突变的蛋白并没有功能上的缺失。而AI系统发现，这一突变造成的外显子跳跃可以让ATP7B蛋白的合成提前终止，从而降低ATP7B的水平，影响铜的排出。这一发现为治疗威尔逊病找到了一个具有明确致病机制的基因靶点。这项研究发表在bioRxiv上。

随后，AI平台从上千种化合物中筛选出12种先导化合物（lead candidates）。研究人员对这些化合物的性质在实验室中进行了验证，并且进一步进行了耐受性和药代动力学实验。最终，他们选定名为DG12P1的一种化合物进入支持IND申请的临床前实验。这款候选化合物是一种寡核苷酸药物，与渤健（Biogen）公司获批治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物Spinraza的作用方式相似，可以通过与RNA前体结合，改变RNA的剪接过程。而AI系统在早期药物发现过程中，在每一步都提供了指导，包括给出应该合成的寡核苷酸的化学指标。

▲Deep Genomics公司跨学科团队（图片来源：Deep Genomics公司官网）

Deep Genomics公司40人的团队计划明年底递交IND申请。除了这一候选疗法以外，该公司还在代谢疾病、眼科和神经退行性疾病方面进行研发工作。Frey博士说：“我们今年将推出两款候选药物，明年预计推出候选药物的数目至少翻倍，后年比明年又要至少翻一倍。”

在新药开发领域，一个经常听到的说法是那些容易的靶点——“低垂的果实“都已经被摘完了。未来的新药研发需要去被茂密的树枝和树叶阻挡的果树高处去摘取果实。Frey博士认为，AI将是帮助我们爬上果树高处，摘取果实的梯子。他的预言是否会实现，让我们拭目以待。